：近日，上海中医药大学交叉科学研究院中药化学生物学研究中心屈祎课题组等研究团队近期发表于CellReports(IF9.）的一篇文章，揭示路路通酸通过靶向TNF受体相关因子2，抑制Wnt/b-catenin信号传导和结肠癌。
LiquidambaricacidinhibitsWnt/β-cateninsignalingandcoloncancerviatargetingTNFreceptor-associatedfactor2Wnt/β-catenin信号通路是一个公认的结肠癌的驱动因素；然而，一种靶向治疗药物尚未到达临床。在本研究中，我们报道了天然中药化合物路路通酸(LDA)通过其直接靶向肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2)在体内外抑制致癌的Wnt/β-catenin信号通路。在机制上，TRAF2通过其TRAF-C结构域与β-catenin的n端相互作用，正向调节Wnt信号；这种LDA的相互作用被破坏。特别是，在结肠癌细胞中存在一个TRAF2/β-catenin/TCF4/TNIK复合物，其中TRAF2对于复合物的形成是不可或缺的，而在LDA治疗后，TRAF2/β-catenin和β-catenin/TCF4的相互作用被破坏。我们的研究结果不仅阐明了TRAF2是Wnt/β-catenin信号和结肠癌的致癌调控因子，而且还为癌症治疗提供了一种靶向TRAF2的先导化合物。图文摘要结直肠癌是全球范围内最常见的高死亡率癌症之一，结肠癌治疗迫切需要发现一种靶向药物。根据大规模基因组测序，Wnt/β-catenin信号是结肠癌的主要致癌驱动因素，在超过80%的患者中，检测到编码该通路成分的基因突变。因此，阻断致癌的Wnt/β-catenin信号通路有望抑制结肠癌，有利于患者的生存。在过去的几年里，我们专注于基于表型的小分子针对Wnt/β-catenin信号通路，确定FDA批准的药物阿西替尼潜在的结肠癌治疗抑制剂，这得到了以下双盲II期试验，接受阿西替尼的结肠癌患者的中位无进展生存期明显长于安慰剂组。在本研究中，我们将基于表型的筛选扩展到广泛应用的各种中草药天然产物库。我们发现了一种小分子路路通酸(LDA)作为致癌Wnt/β-catenin信号的候选抑制剂，并确定肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子2(TRAF2)是其抑制Wnt信号和结肠癌的直接和功能靶点。1.LDA抑制Wnt/β-catenin信号通路和结肠癌。2.LDA直接靶向结肠癌细胞中的TRAF2。3.TRAF2正向调控Wnt/β-catenin信号通路。4.TRAF2是LDA抑制Wnt信号通路和结肠癌所必需的。5.TRAF2直接与β-catenin相互作用。
6.TRAF2/β-catenin/TCF4/TNIK在结肠癌中形成了一个复合物。
7.LDA靶向TRAF2/β-catenin/TCF4/TNIK复合物。
在过去几十年中，TRAF2的异常增加与来自胰腺、肺癌、乳腺癌和结肠癌的各种癌症有关，抑制TRAF2显著降低了肿瘤生长、侵袭和放射敏化。我们的研究结果进一步强调，TRAF2不仅是Wnt/β-catenin信号的致癌调控因子，而且是结肠癌的一个很有前途的治疗靶点。最重要的是，中药单体路路通酸LDA作为TRAF2抑制剂的鉴定允许进一步开发一种针对TRAF2靶向癌症治疗的药物。
局限性：该研究的一个主要发现是发现了一个TRAF2/β-catenin/TCF4/TNIK复合物，在LDA存在时被破坏。TRAF2被认为是通过之前描述的蘑菇状三聚体形成的支架蛋白。然而，复合物中的TRAF2三聚体并没有被本研究中的实验证实。其次，在肠隐窝或Ap突变的结直肠腺瘤等体内模型中，我们没有检测到TRAF2/β-catenin/TCF4/TNIK复合物的存在。最后，目前尚不清楚LDA如何在不影响TRAF2/TCF4相互作用的情况下破坏TRAF2/β-catenin的相互作用而破坏TRAF2/TCF4的相互作用，因此在LDA存在下复合物的共结晶有助于剖析其潜在机制。
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